近来 就在整干净 验证，正逢欧盟GMPAnnex15Qualification and Validation正式版发布及中国CFDA发布正式的《确认与验证》 ，也细致 的阅读了两份文件，从笔墨 的明白 上看，此中 的干净 验证章节两份文件根本 同等 ，均夸大 风险和科学评估，只是在某些细节上略有差别 ，现将其总结如下：
中国GMP
欧盟GMP
备注
第三十八条 为确认与产物 直接打仗 装备 的干净 操纵 规程的有效 性 ，应当举行 干净 验证。应当根据所涉及的物料，公道 地确定活性物质残留 、干净 剂和微生物污染的限度标准
10.1 为确认与产物 直接打仗 装备 的干净 操纵 规程的有效 性，应当举行 干净 验证. 。经科学评估在得当 时 可采取 模仿 药物举行 试验。对与雷同 型号装备 组合在一起，选择此中 有代表性装备 举行 干净 验证必要 举行 公道 的评估。
Cleaning validation should be performed in order to confirm the effectiveness of any cleaning procedure for all product contact equipment. Simulating agents may be used with appropriate scientific justification. Where similar types of equipment are grouped together, a justification of the specific equipment selected for cleaning validation is expected.
欧盟夸大 雷同 型号的装备 可以分为一组 ，以镌汰 干净 验证的工作量，中国GMP第四十五条同样有此类要求 。
第三十九条 在干净 验证中，不能采取 反复洗濯 至干净 的方法。目视查抄 是一个很紧张 的标准 ，但通常不能作为单一可担当 标准 利用 。
10.2 目视查抄 是一个很紧张 的标准 ，但通常不是单一可担当 标准 利用 。在干净 验证中，反复洗濯 并测试到达 可吸取 残留结果 的方法也不能被视为可吸取 的方式。
A visual check for cleanliness is an important part of the acceptance criteria for cleaning validation. It is not generally acceptable for this criterion alone to be used. Repeated cleaning and retesting until acceptable residue results are obtained is not considered an acceptable approach.
雷同
第四十条 干净 验证的次数应当根据风险评估确定 ，通常应当至少举行 连续 三次。
干净 验证筹划 完成必要 肯定 的时间，验证过程中每个批次后的干净 结果 需及时 举行 确认。须要 时，企业在干净 验证后应当对装备 的干净 结果 举行 连续 确认 。
10.3 干净 验证筹划 完成必要 肯定 的时间 ，对于某些产物 每个批次/循环确认后的干净 结果 需举行 确认，如：临床用药品或生产核查等，应从确认中得到 充实 数据以支持装备 是干净 的这一结论并满意 后续用途。
It is recognised that a cleaning validation programme may take some time to complete and validation with verification after each batch/campaign may be required for some products, e.g. investigational medicinal Products/registration inspection products and so on.
There should be sufficient data from the verification to support a conclusion that the equipment is clean and available for further use.
欧盟GMP附录没有具体 规定验证次数 ，但在10.13中明白 规定根据风险评估确定验证次数
第四十一条 验证应当思量 干净 方法的主动 化程度 。当采取 主动 化干净 方法时，应当对所用干净 装备 设定的正常操纵 范围举行 验证；当利用 人工干净 程序时，应当评估影响干净 结果 的各种因素，如操纵 职员 、干净 规程具体 程度 （如淋洗时间等） ，对于人工操纵 而言，假如 明白 了可变因素，在干净 验证过程中应当思量 相应的最差条件 。
10.4. 验证应当思量 干净 程序的主动 化程度 。当采取 主动 干净 程序时 ，对于办法 、装备 已确定的正常操纵 范围应举行 验证。
Validation should consider the level of automation in the cleaning process. Where an automatic process is
used, the specified normal operating range of the utilities and equipment should be validated.
10.5. 应当评估整个干净 程序中影响干净 结果 和本领 的各种因素，如操纵 职员 、干净 规程的具体 程度 ，如淋洗时间等 。假如 明白 了可变因素 ，在干净 验证过程中应当思量 相应的最差条件。
For all cleaning processes an assessment should be performed to determine the variable factors which influence cleaning effectiveness and performance, e.g. operators, the level of detail in procedures such as rinsing times etc. If variable factors have been identified, the worst case situations should be used as the basis for cleaning validation studies.
雷同
第四十二条 活性物质残留限度标准 应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估创建 。
如利用 干净 剂，其去除方法及残留量应当举行 确认 。
可担当 标准 应当思量 工艺装备 链中多个装备 潜伏 的累积效应
10.6 应当基于毒理学的评估，确定产物 的答应 日打仗 量进而设定产物 残留的限度标准 。答应 日打仗 量简直 定应当基于文献资料举行 风险评估。所利用 的干净 剂的打扫 方法也应当举行 确认 。可担当 标准 应当思量 工艺装备 链中多个装备 潜伏 的累积效应。
Limits for the carryover of product residues should be based on a toxicological evaluation.The justification
for the selected limits should be documented in a risk assessment which includes all the supporting references. Limits should be established for the removal of any cleaning agents used. Acceptance criteria should consider the potential cumulative effect of multiple items of equipment in the process equipment train
10.6.1 已知大分子和多肽类药物当袒露 在极性pH和或加热的环境 下会降解和失活 ，因此在这种环境 下不必要 举行 毒性评价
Therapeutic macromolecules and peptides are known to degrade and denature when exposed to pH extremes and/or heat, and may become pharmacologically inactive. A toxicological evaluation may therefore not be applicable in these circumstances.
10.6.2 假如 没有专属性的产物 残留测试方法，可选择其他有代表性的参数举行 测试，如：TOC和电导
If it is not feasible to test for specific product residues, other representative parameters may be selected, e.g. total organic carbon (TOC) and conductivity.
欧盟GMP更具体 ，更具有引导 意义
第四十三条 应当在干净 验证过程中对潜伏 的微生物污染举行 评价，如必要 ，还应当评价细菌内毒素污染。应当思量 装备 利用 后至干净 前的隔断 时间以及装备 干净 后的生存 时限对干净 验证的影响。
10.7在订定 干净 验证方法时应思量 微生物和内毒素的污染风险 。
The risk presented by microbial and endotoxin contamination should be considered during the development of cleaning validation protocols.
10.8. 应当验证装备 利用 后至干净 前的隔断 时间和干净 后至利用 前的存放时限，并在干净 程序中明白 。
The influence of the time between manufacture and cleaning and the time between cleaning and use should be validated to define dirty and clean hold times for the cleaning process.
雷同
第四十四条 当采取 阶段性生产构造 方式时 ，应当综合思量 阶段性生产的最长时间和最大批次数量 ，以作为干净 验证的评价依据。
10.9. 当采取 阶段性生产构造 方式时，应当思量 阶段性生产的最长时间和最大批次数量 ，以作为干净 验证的评价依据 。
Where campaign manufacture is carried out, the impact on the ease of cleaning at the end of the campaign should be considered and the maximum length of a campaign (in time and/or number of batches) should be the basis for cleaning validation exercises.
雷同
第四十五条 采取 最差条件产物 的方法举行 干净 验证模式时，应当对最差条件产物 的选择依据举行 评价，当生产线引入新产物 时 ，需再次举行 评价。
如多用途装备 没有单一的最差条件产物 时，最差条件简直 定应当思量 产物 毒性、答应 日打仗 剂量和溶解度等。每个利用 的干净 方法都应当举行 最差条件验证 。
在同一个工艺步调 中，利用 多台同型装备 生产 ，企业可在评估后选择有代表性的装备 举行 干净 验证。
10.10 当采取 最差条件产物 的方法举行 干净 验证时，最差条件产物 的选择应当提供科学的依据，当生产线引入新产物 时 ，需再次举行 评价。最差条件确定的标准 可包罗 溶解度、可干净 性 、毒性、活性等 。
Where a worst case product approach is used as a cleaning validation model, a scientific rationale should be provided for the selection of the worst case product and the impact of new products to the site assessed. Criteria for determining the worst case may include solubility, cleanability, toxicity and potency.
根本 雷同
第四十六条 干净 验证方案应当具体 形貌 取样的位置、所选取的取样位置的来由 以及可担当 标准 。
10.11. 干净 验证方案应当具体 形貌 取样的位置、所选取的取样位置的来由 以及可担当 标准 。
Cleaning validation protocols should specify or reference the locations to be sampled, the rationale for the selection of these locations and define the acceptance criteria.
雷同
第四十七条 应当采取 擦拭取样和（或）对干净 末了 阶段的淋洗液取样，大概 根据取样位置确定的其他取样方法取样 。擦拭用的质料 不应当对结果 有影响。假如 采取 淋洗的方法，应当在干净 程序的末了 淋洗时举行 取样。企业应当评估取样的方法有效 性。
10.12 取样应当采取 擦拭和（或）淋洗水或根据生产装备 采取 其他方式取样，取样用用具 的材质和取样方法不应当对结果 有影响 。全部 取样方法 ，对装备 举行 取样时，全部 产物 打仗 的材质都应当证明 是大概 采取 残留物的。
Sampling should be carried out by swabbing and/or rinsing or by other means depending on the production equipment. The sampling materials and method should not influence the result. Recovery should be shown to be possible from all product contact materials sampled in the equipment with all the sampling methods used.
雷同
第四十八 对于处于研发阶段的药物或不常常 生产的产物 ，可采取 每批生产后确认干净 结果 的方式更换 干净 验证。每批生产后的干净 确认应当根据本附录的相干 要求举行 。
同欧盟GMP的10.3部分
10.13. 为证明 干净 方法是颠末 验证的 ，干净 程序应当根据风险评估操纵 得当 的次数，并符合可担当 标准 。
The cleaning procedure should be performed an appropriate number of times based on a risk assessment and meet the acceptance criteria in order to prove that the cleaning method is validated.
雷同 于中国GMP的第四十条
第四十九条 如无法采取 干净 验证的方式来评价装备 干净 结果 ，则产物 应当采取 专用装备 生产。
10.14 如干净 验证表现 干净 程序无效或对某些装备 不实用 ，则应当每个产物 采取 专用装备 生产大概 采取 别的 符合 的方式生产确保每个产物 无污染 。
Where a cleaning process is ineffective or is not appropriate for some equipment, dedicated equipment or other appropriate measures should be used for each product.
雷同
从以上对比可以看出，中国GMP《确认与验证》附录与欧盟GMPAnnex15根本 同等 ，相比欧盟GMP更具体 一点 ，但根本 原理是一样的。但是不管GMP讲的具体 与否，在实际 干净 验证中，风险分析 ，科学计划 黑白 常紧张 的，只有真正的明白 了干净 验证的目标 ，对本身 的产物 相称 的认识 ，相识 每一个步调 可以存在的题目 及风险是决定干净 验证是否乐成 ，是否能被“可连续 的重复 ”的关键，也是包管 产物 质量的关键。本人在举行 供应商审计，欢迎 客户及官方的各种审计也有肯定 的频次 ，见过 、考核 答应 了不少的干净 验证，每一次都感觉对干净 验证有了一点点多的明白 ，现将领会 与各位普友交换 如下 ，也欢迎 各人 拍砖 。
一、起首 应明白 干净 验证和干净 确认的区别：
欧盟GMP Annex15对干净 验证和干净 确认界说 如下：
Cleaning Validation:cleaning validation is documented evidence that an approved cleaning procedure will reproducibly remove the previous product or cleaning agents used in the equipment below the scientifically set maximum allowable carryover level.翻译成中文：干净 验证是用书面证据证明 一个已答应 的干净 规程能在所利用 装备 上重复打扫 前次生产产物 或所利用 的干净 剂低于经科学评估设定的可担当 标准 。
Cleaning verification:The gathering of evidence through chemical analysis after each batch to
show that the residues of the previous product or cleaning agents have been reduced below the
scientifically set maximum allowable carryover level. 翻译成中文：干净 确认在每批生产后通过化学分析网络 证据证明 前次生产的产物 和所利用 的干净 剂残留低于经科学评估设定的可担当 标准
简单 的说：干净 验证验证的是一种方法，以后可重复性的得到雷同 的干净 结果 。而干净 确认是是一次性的举动 ，仅是网络 证据证明 所做的干净 是到达 了目标 要求 。
在实际 工作中 ，碰到 过新装备 的干净 也有编写干净 验证方案的，着实 严格 意义上讲新装备 的干净 是一种干净 确认，由于 是一次性的举动 ，不存在可重复性。别的 一点是对于新装备 的干净 ，本人以为 可以草拟 一个同一 的新装备 干净 的SOP，也就是新装备 干净 的原则，能拆的拆 ，能卸的卸，用抹布擦、用碱洗等等一个流程，记录 全部 干净 过程 ，末了 检测合格 即可。
中国及欧盟新的GMP附录中对临床样品的制备很明白 的指出直接做干净 确认即可，这是由于 临床样品一样平常 环境 下批量较小，而且是一次性的举动 。但是在产物 正式贸易 化之前 ，发起 重新做一个评估，由于 选择最差产物 时，除了思量 溶解度 ，毒性外，还应思量 批量，假如 综合评估下来 ，仍旧 先前的产物 是最差产物 ，可以不重新举行 干净 验证，但是发起 举行 一次干净 确认，证明 用此种方法 ，以贸易 化批量的条件生产，按既定的干净 SOP可以或许 将该产物 干净 至可担当 程度 。
温馨提示：所谓所选择最差产物 ，肯定 是在利用 同一干净 程序的环境 下 ，假如 干净 程序差别 ，要分别举行 干净 验证啊。
二 、干净 SOP的订定 ：
干净 SOP应充足 具体 ，应包罗 装备 的拆卸要求 ，具体 的洗濯 步调 ，所用的洗濯 溶剂，洗濯 的压力、流量、温度要求 ，洗濯 的次数，洗濯 剂的排放要求，装备 及部件的存放条件 ，履历 证过的干净 及脏装备 的存放条件（干燥存放，密闭存放），存放时间（固然 颠末 验证后才华 有此数据），装备 长期 贮存再投入到生产中去必要 做的额外工作等。假如 大概 ，在SOP中形貌 装备 的外形 ，外貌 积的盘算 等都可以包罗 进去 。
三 、正常的干净 验证程序信托 各人 都很认识 ，但中国及欧盟GMP附录中都有一句话叫：明白 干净 验证中的可变因素 ，当可变因素发生变革 时，应举行 评估，因此在干净 验证时应特别 警惕 的计划 ，才华 使得干净 验证处于一种有效 的可重复的状态：
1、擦试用棉签肯定 用同一品牌的专用棉签：从前 发现过不少人在做干净 验证时选用的医用棉签，而且品牌不一，质量不一 ，使得在干净 验证中出现了不少难以表明 的“峰”，反而污染装备 ，导致干净 验证失败 ，查不到缘故起因 。别的 一种环境 ，非专用的棉签，棉签的巨细 、黑白 不一，那么采取 率也没有任何鉴戒 意义。
2 、在做采取 率试验时 ，要留意 产物 打仗 的全部 材质均要做采取 率试验，由于 差别 材质采取 率会有所差别 。比如 304不锈钢与316L不锈钢由于外貌 粗糙度差别 ，采取 率也会不同等 。
3、做采取 率试验时 ，擦试装备 的职员 肯定 要与试验室做采取 率擦试的职员 同等 ，而且 最好有二至三名流 员同时举行 擦试试验，擦试时用力强度 ，棉签的方向，擦试的轨迹都要做好计划 ，克制 在实际 擦试中与采取 率擦试时的不同等 而导致的采取 率无参考意义。
4、擦试装备 时应利用 可溶解产物 的溶剂润湿棉签 ，同样在试验室采取 率及含量分析时也应利用 此类溶剂，千万 不要试验室与生产各做一套，出现不一的征象 。
5 、擦试后再溶液要记得做稳固 性试验 ，由于 很多 时间 ，擦试后不能及时 做检测，必要 放置一段时间，在放置的这一段时间内要确保无降解 ，否则，检测结果 大概 会诱骗 你哦。
6、要把握 淋洗取样的机遇 ：有两种取样方式，一是末了 一遍淋洗水 ，但要在末了 淋洗液快排放竣事 时取样，由于 这时间 浓度应该是最高，由于 浸泡时间最长 ，固然 如许 的取样也比力 困难；二是末了 一遍淋洗水后，再参加 可溶解该产物 的溶剂，要记得最好能润湿到装备 的全部 外貌 ，加温或搅拌一段时间后再取淋洗样品。
总之，做干净 验证是如许 ，做工艺验证及装备 确认也是样 ，要能科学的观察到此中 的可变因素，才有大概 可重复性能到一种结果 。